C’est au début du cinquième siècle que St Honorat trouve, en se fixant à Lérina, le désert qu’il désirait et qui va rapidement devenir l’un des centres les plus rayonnant du monachisme occidental à ses débuts.  Honorat, originaire des Gaules, d’une famille noble, se convertit et reçoit le baptême encore dans l’adolescence. Attiré par l’idéal monastique, il se retire, avec son frère Venance, dans un domaine familial. Après un certain temps, ils s’embarquent en compagnie d’un ancien, Caprais, sans doute à Marseille pour aller aux sources du monachisme, en Orient. Au cours du voyage, Venance meurt et Honorat et Caprais, avec quelques compagnons, reviennent en Provence.  Entre 400 et 410, Honorat et ses compagnons arrivent sur l’île qui porte aujourd’hui son nom.

Avec la bénédiction de Léonce, évêque de Fréjus, il fonde une communauté cénobitique (où les moines mènent la vie commune).

Dès 427, selon Cassien (fondateur d’une communauté monastique à Marseille), cette communauté est déjà un “immense monastère”.  La vie monastique instaurée par Honorat fut codifiée dans une règle écrite dont la première rédaction, la « Règle des Quatre Pères », fut la première du genre en Gaule.
Mais Honorat doit quitter Lérina probablement en 428, appelé par les habitants d’Arles à accepter le siège épiscopal. C’est là qu’il meurt en 430.  

Les 5 et 6ème siècle sont appelés « âge d’or » de Lérins. Ses moines les plus célèbres, sont Saint Maxime et Saint Faust successivement abbés de Lérins et évêques de Riez, Saint Hilaire successeur de Saint Honorat en Arles, Saint Eucher, évêque de Lyon. De même, Saint Vincent de Lérins écrit sur l’île des saints en 434 le Commonitorium où il propose d’«énoncer une règle sûre qui permettra de distinguer la vraie foi de l’hérésie ».

Cette règle se résume dans la célèbre formule : « Dans l’église catholique, il faut veiller avec le plus grand soin à tenir pour vrai ce qui a été cru partout, toujours et par tous ».  Au 6ème siècle, il faut citer la grande figure de Saint Césaire d’Arles qui fait adopter au Concile d’Orange, en 529, un formulaire sur la doctrine de la grâce et écrit une règle monastique pour les moniales qu’il avait réunies à Arles, où il fixe la structure de l’office divin « comme il se célébrait à Lérins ». Les nombreux évêques issus du monastère de Lérins contribuent fortement à la christianisation de la Provence.  

L’influence du monastère s’étend même au-delà, notamment jusqu’en Angleterre grâce à Saint Benoît Biscop, moine anglais, formé à Lérins, qui fonde en 681 à Jarrow le monastère où va vivre Bède le Vénérable. La tradition veut que Saint Patrick, lui aussi, soit venu à Lérins se former à la vie monastique pendant quelques années. De même Saint Augustin de Cantorbéry sur le chemin qui le conduira de Rome à l’Angleterre s’y arrêtera un hiver entier.